Q2 噻嗪类利尿剂通过怎样的作用机制实现降压作用？

    噻嗪类利尿剂的降压机制仍在深入探讨之中。据目前所知，可将其作用机制分为初始效应和长期效应。

    初期即给药的1-2周内，尤其是给药后48小时内，主要通过竞争性结合远曲小管始端Na+-Cl-同向转运体的Cl-结合位点，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。此时机体血容量、细胞外液量、心输出量和血压明显下降，但总外周阻力代偿性增加。在血压下降的同时，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统激活。

    随着交感神经系统兴奋和RAS系统激活，6~8周后血容量、心排血量逐渐恢复至服药前水平。此时继续增加其剂量，利尿作用增强，但降压效果并不增加，提示降压作用基本与利尿作用无关，其降压效果主要是通过降低外周血管阻力实现的，但具体机制仍未完全明确。可能与因排Na+，降低血管平滑肌内Na+浓度，并可能通过Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+减少，降低血管平滑肌对缩血管物质的亲和力和反应性，增强对舒血管物质敏感性有关。

    有研究发现氢氯噻嗪可以直接抑制血管平滑肌细胞内的碳酸酐酶，使细胞内PH升高，从而使Ca2＋激活的K＋通道开放，使细胞膜超极化。噻嗪类利尿剂的作用还包括：①部分阻滞电压依赖性钙通道的作用，从而使细胞内Ca2＋含量减少，血管平滑肌舒张；②降低血管平滑肌细胞内RhoA和Rho激酶（Rho kinase）的表达，通过Rho/Rho kinase通路减弱血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和去甲肾上腺素的缩血管效应；③下调心肌、肾脏组织的AngⅡ受体。此外RAS系统有关基因的多态性也可影响氢氯噻嗪的降压作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型联合ACE基因DD型对氢氯噻嗪的降压反应优于其他基因型。

    Q3 噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的地位如何？

    ⊙ 研究证据

    噻嗪类利尿剂至今已经走过50余年的循证历程，首个具有里程碑意义的临床研究是1967年的美国退伍军人管理局协作研究（VA-Ⅰ，VA-Ⅱ，VA-Ⅲ），这是首个进行安慰剂对照的降压治疗临床试验。结果证实，噻嗪类利尿剂能够降低舒张压增高的男性高血压患者的主要心血管事件风险。

    2002年进行的美国降压调脂预防心血管病临床试验（ALLHAT）奠定了噻嗪类利尿剂在高血压治疗领域的一线地位，该试验表明，噻嗪类利尿剂在预防心脑血管事件方面与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂（CCB）无差异，在预防脑卒中方面优于ACEI，且有价格优势，应作为降压一线治疗用药。

    一项荟萃分析共纳入42项随机临床试验中的192478例高血压患者，比较7种降压方案（包括安慰剂）对心血管预后的疗效。结果表明，小剂量利尿剂在预防心血管事件、充血性心力衰竭、脑卒中、心血管死亡等方面显著优于安慰剂，而β受体阻滞剂、ACEI、CCB和α受体阻滞剂在上述终点事件的获益并不优于利尿剂。因此该研究指出小剂量利尿剂可作为预防心血管疾病（CVD）最有效的一线治疗之一。

    ⊙ 各国指南推荐意见

    利尿剂拥有大量翔实的循证医学证据，因此多项权威指南均推荐利尿剂作为高血压治疗的一线用药。

    美国国家高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会第七次报告（JNC7）中指出，噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类型降压药联合应用。噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药。若患者的血压超过目标血压20/10 mmHg以上，则应考虑选用2种降压药物作为初始用药，其中一种通常应选择噻嗪类利尿剂。

    2010年中国高血压防治指南建议，在以下人群中优先选择使用噻嗪类利尿剂，包括心力衰竭、老年高血压、高龄老年高血压、单纯收缩期高血压；而袢利尿剂则适用于心力衰竭、肾功能不全患者；心力衰竭、心肌梗死后患者更适合选择醛固酮受体拮抗剂类利尿剂。

    2013年欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会（ESH/ESC）高血压指南则指出，5大类降压药（噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB、β受体阻滞剂）均可作为抗高血压的初始及维持用药。